Рациональный дизайн лекарств

Date: 2015-10-07; view: 432.

Академик РАН Н. С. Зефиров
кандидат химических наук О. Н. Зефирова

Недавно мы рассказали о современной технологии синтеза и тестирования биологически активных соединений — комбинаторной химии. В этой статье мы снова возвращаемся к медицинской химии и к разным методам поиска новых лекарственных препаратов.

Физиологическую активность химических соединений открывали, как правило, случайно или путём перебора: химики-органики синтезировали разнообразные типы органических соединений и передавали их биологам на тестирование. Хотя подобный подход вряд ли можно назвать научным, тем не менее с его помощью находили и находят исключительно активные структуры и удачные лекарства. Если посчитать, сколько всего структур может существовать в органической химии (перебор комбинаций атомов кислорода, углерода, водорода и азота), то получается около 10¹⁸⁰ веществ. Теоретически каждое из них можно синтезировать и испытать, если для этого хватит атомов во Вселенной

«Химическая структура» — основное понятие в органической химии, у химиков-органиков есть две связанные с ним фундаментальные проблемы.

 Первая — структурные манипуляции — например, получение необычных структур или умение переходить от одной структуры к другой (то есть от одного вещества к другому). Это очень непростая задача для понимания, поскольку, в отличие от многих других наук, в химии нет механических аналогий.

 Вторая проблема — соотнесение структуры и свойств вещества. Ведь человека интересуют именно свойства веществ (чёрное или красное, твёрдое или пластичное, проводит ли ток), а химик-органик должен уметь синтезировать структуру, а потом проверить, обладает ли она нужным свойством.

Сегодня самая сложная задача для органической химии именно вторая — синтез не веществ, а свойств.

Химики научились виртуозно манипулировать структурами и могут по заказу делать достаточно сложные вещества. Сейчас уже синтезировано около 20 млн. (2×10⁷) соединений. Но из всего этого многообразия дальнейшее применение в клинической практике нашла только одна десятитысячная (10³–10⁴ веществ). В связи с этим возникает принципиальный вопрос „Что делать дальше?“ Получать ещё 20 млн. веществ и проверять их активность? А может быть, лучше попытаться понять, какие структуры будут заведомо иметь нужную физиологическую активность, и лишь затем их синтезировать? В настоящее время методология поиска лекарственных соединений существенно изменилась. Большинство химиков пытаются предсказать свойства.

Задача это довольно сложная. Дело в том, что химики, биологи и медики говорят на совершенно разных языках. Например, медик просит сделать препарат для понижения кровяного давления, а биохимик предлагает найти ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента, ликвидация активности которого и приведёт к снижению давления. Язык химиков — структурные формулы, поэтому для них такая постановка задачи неприемлема. В ответ они не могут предложить ни конкретную структуру, ни даже класс требуемого соединения. Чтобы создание такого лекарства стало возможным, нужен переводчик биохимической (или фармакологической) информации на язык структурных формул. Роль такого переводчика как раз и играет сформировавшаяся в последние десятилетия поддисциплина органической химии, получившая название „медицинская химия“ (medicinal chemistry, от английского medicine — лекарство).

Общая схема

Рис. 1. N-сукцинил-пролин — соединение-лидер при создании препарата каптоприла, понижающего кровяное давление

Итак, основная задача медицинской химии — создание соединений с заранее заданной физиологической активностью, так называемый рациональный драг-дизайн (от англ. drug — лекарство). Как же происходит этот процесс? Стратегию рационального дизайна лекарств можно условно разбить на три стадии: 1) поиск или „конструирование“ соединений-лидеров, 2) оптимизация соединения-лидера и 3) разработка лекарства. Начнём по порядку.

Соединение-лидер — это химическое соединение, которое имеет желаемую, интересную, но не оптимальную активность. Это структурный прототип будущего лекарства (рис 1). На первом этапе задача создания лекарства как ё раз и сводится к тому, чтобы найти его прототип (если, конечно, он не был найден случайным образом).