![]() |
Овеществлённая математикаDate: 2015-10-07; view: 450. Новая технология органического синтеза впервые заявила о себе в 1991 году и вскоре развилась в новое направление — комбинаторную химию (combinatorial chemistry). Рис. 1. Классический органический синтез (реактанты, в терминологии химиков-органиков, — исходные соединения, из которых строится молекула продукта; реагент — вспомогательное вещество, которое подготавливает один из реактантов к взаимодействию и при этом расходуется, в отличие от катализатора. Так, на рис. 5 ТАnВn и R3–Cl — это реактанты, а гидрид натрия NaH — реагент) В отличие от классического подхода „одно соединение за другим“ (рис. 1), главный принцип комбинаторной химии — это одновременный синтез всей библиотеки („параллельный синтез“) (рис. 2). Математический термин „комбинаторный“ стал теперь и химическим. В комбинаторной химии речь, по сути, идёт о сочетаниях (термин из комбинаторики) исходных веществ — так называемых билдинг-блоков (от building block — кирпичик). Так, сочетания двадцати соединений по два дают 190 комбинаций. Из этого числа надо вычесть химически невозможные варианты AnAm и BnBm — их всего 45×2 = 90, и остаются 100 сочетаний AnBm. Таким образом, комбинаторную химию могли бы назвать комбинационной или сочетательной химией. Очевидно, что с увеличением числа билдинг-блоков количество продуктов возрастает по экспоненте. Рис. 2. Комбинаторный органический синтез В принципе все реакции (рис. 2) можно провести в одной колбе, после чего получится смесь из ста продуктов. Эта ситуация, немыслимая для классического синтеза и традиционных биологических испытаний, оказалась вполне обычной для комбинаторной химии. Ведь ещё одна революционная особенность HTS-технологии состоит в том, что можно тестировать не каждое соединение по отдельности, а смесь веществ. Предположим, мы синтезировали библиотеку из 1000 соединений, распределённых по 100 в десяти смесях. Если при испытании на определённом рецепторе хотя бы одно вещество из тысячи проявит нужную активность, то это специфическое взаимодействие обнаружится (например, по биолюминесценции продукта реакции) в одной из десяти смесей. Таким образом, круг поиска сразу сужается до ста соединений. Тогда снова синтезируют эти вещества, получая десять новых смесей, но уже по десять компонентов каждая, и вновь проводят испытание. Порядок действий тот же, что и в задаче: „как минимальным числом взвешиваний выбрать самый тяжёлый из кучки одинаковых на вид шаров“. Существует и другой путь. Синтез библиотеки (рис. 2) можно провести по отдельности в ста микропробирках. Их вставляют в специальный реакционный блок с большим количеством гнёзд, и с помощью многопозиционных пипеток-дозаторов (рис. 3) вносят растворы исходных веществ. Блок закрывают общей крышкой, и все реакции проходят одновременно в одинаковых условиях (если нужно, блок нагревают и встряхивают специальным механизмом). В результате получаются сто индивидуальных соединений, которые будут использованы для испытаний или для последующего параллельного синтеза. Рис. 3. С помощью многопозиционных пипеток-дозаторов вносят растворы исходных веществ.
|